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糖原在米色脂肪組織適應性產熱中的作用及其對肥胖的影響

北京基因組所（國家生物信息中心）合作創建中國人復合DNA甲基化時鐘

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高程團隊揭示干旱-植物-內生菌-病原菌互作的分子生態學機制 [ 2025-05-30 ]

植物的表型特征與健康狀況并非孤立存在，而是受到其體內外共棲真菌群落動態平衡的精細調控。在這一復雜的生態系統中，植物與真菌之間的相互作用，以及真菌有益類群與有害類群之間的博弈，都深受干旱等非生物環境因素的影響。近期，中國科學院微生物研究所的高程團隊運用前沿的全息組學（Holo - Omics）技術，將植物與真菌的多個組學數據集進行深度整合，并結合外源代謝物添加的真菌共培養實驗，揭示了干旱脅迫下植物根系與內生真菌之間獨特的互作機制。研究發現，在干旱的嚴峻挑戰下，植物根系通過上調乙醇胺的合成，能夠特異性地招募具有生物防治潛力的內生真菌。這些被招募的內生真菌展現出強大的適應性和防御能力，它們一方面借助磷脂代謝通路增強自身細胞膜的穩定性，以抵御干旱帶來的滲透脅迫；另一方面，內生真菌還會分泌鐵載體、非核糖體肽、聚酮等一系列次生代謝物質，這些物質猶如天然的“抗菌武器”，能夠有效拮抗病原菌的侵染。進一步的研究發現，這種由內生真菌介導的拮抗效應并非在植物整個生長周期內都存在，而是具有明顯的時間窗口效應。具體而言，該效應僅在植物開花前的干旱脅迫階段發生，一旦植物進入開花后階段，即便遭受同樣的干旱脅迫，這種拮抗現象也會消失。這種時間窗口效應的形成，受到生態位空間和適合度差異的雙向調控。在開花前，植物根系與內生真菌之間可能存在著更為緊密的生態位聯系，且雙方的適合度匹配度較高，有利于內生真菌發揮其生防功能；而開花后，植物生理狀態的改變以及生態位空間的重新分配，可能導致這種適合度匹配度下降，從而使得內生真菌的拮抗效應不再顯現。該研究成果以“Holo - Omics disentangle drought response and biotic interactions among plant, endophyte and pathogen”（全息組學解析植物、內生真菌與病原菌在干旱響應及生物互作中的關系）為題，發表在國際知名學術期刊New Phytologist上。中國科學院微生物研究所的特別研究助理陳沛霖為論文第一作者，微生物研究所的高程研究員擔任論文的通訊作者。此外，美國加利福尼亞大學和美國能源部聯合基因組研究所的科研人員也積極參與到此項研究中，為研究的順利開展貢獻了重要力量。該研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項和國家自然科學基金等項目的資助，這些支持為研究的深入推進提供了堅實的保障。干旱、植物、內生真菌與植物病原真菌關系的結構方程模型原文鏈接：https://doi.org/10.1111/nph.70155

陳玲玲組發現細胞內核應激小體動態組裝參與調控急性炎癥反應 [ 2025-05-29 ]

5月27日，國際權威學術期刊《Cell》在線刊登了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（即原生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究團隊的最新科研成果，論文標題為“De novo assembly of nuclear stress bodies rearranges and enhances NFIL3 to restrain acute inflammatory responses”（核應激小體全新組裝通過重排并增強NFIL3表達以抑制急性炎癥反應）。該研究深入剖析了在熱休克等各類刺激條件下誘導產生的無膜亞結構——核應激小體（nuclear stress bodies，nSBs）的精細層級結構以及動態組裝過程，同時揭示了其通過拉近與基因的三維空間距離，有效促進NFIL3等基因的轉錄。NFIL3表達的上調會抑制炎癥因子的產生，進而參與調控急性炎癥反應，并且這一過程與膿毒血癥患者的生存率呈現出正相關關系。這一研究成果有力地揭示了細胞核應激小體在基因表達調控方面所具備的重要功能，為膿毒血癥的精準診療提供了全新的思路與方向。真核生物的細胞核作為細胞遺傳與代謝的核心控制中心，其內部呈現出高度有序的組織化狀態，形成了眾多無膜區室，這些區域被稱為細胞核亞結構。這些由DNA、RNA和蛋白質共同構成的細胞核亞結構，在組成成分和形態結構上各不相同，它們積極參與基因表達的調控過程，具有重要的生理意義。核應激小體是靈長類動物細胞在應對諸如亞砷酸鈉（SA）、熱休克（HS）等不同理化刺激時所形成的一種特有的細胞核亞結構，主要由微衛星重復序列Satellite III (SatIII) DNA、SatIII RNA以及多種蛋白質組成。多年來，圍繞核應激小體的研究主要聚焦于其能夠通過滯留相關剪接因子，從而參與調控RNA的選擇性剪接。然而，重復性SatIII RNA序列的轉錄程度、核應激小體的精細結構以及組裝機理，還有其是否具有生理病理學功能等問題，仍然有待進一步明確。在本研究中，研究團隊針對經過亞砷酸鈉或熱休克刺激后的HeLa細胞開展了三代全長轉錄組測序（Long-read RNA-seq）實驗。實驗結果顯示，原本處于組成型沉默狀態的SatIII DNA在全基因組15個染色體上均出現了廣泛的轉錄表達現象，其中以9號染色體q12區域（9q12）的表達豐度最高。隨后，研究團隊借助實驗室前期開發的活細胞DNA和RNA成像工具（相關研究成果發表于Mol Cell, 2019；Cell Insight, 2022; Nat Methods, 2024），成功實現了對活細胞中SatIII DNA和SatIII RNA的實時標記。研究發現，在上述兩種刺激條件下，9號染色體SatIII異染色質區域的體積顯著擴張至刺激前的約2倍，異染色質狀態逐漸趨于開放。與此同時，熱休克轉錄因子HSF1迅速結合到該區域，并轉錄出SatIII非編碼RNA，在經過100分鐘后，初步形成了核應激小體。此外，SatIII RNA還能夠招募更多的HSF1、轉錄調控因子BRD4以及RNA轉運/剪接因子等30余種蛋白質，共同組裝成具有高度有序層級結構的核應激小體。研究團隊采用酪胺信號放大測序技術（TSA-Seq）對核應激小體鄰近的基因組區域進行標記，并檢測了刺激后細胞的基因表達變化情況。結果顯示，在亞砷酸鈉處理后，有46個基因的表達可能受到核應激小體形成的影響（而在熱休克處理后，這一數字為30個基因），這些基因被命名為SEED-UP基因。通過qPCR檢測進一步確認，在受到刺激后，這些基因在HeLa細胞和巨噬細胞系THP-1細胞中的表達均出現上調；而當SatIII RNA被敲降后，核應激小體的結構發生崩解，基因的上調趨勢也明顯減弱。這些結果強烈提示，這部分基因的表達增強極有可能受到核應激小體形成的調控。利用雙色標記DNA熒光原位雜交（DNA FISH）以及基因位點的活細胞標記技術，研究團隊發現，一些關鍵基因如NFIL3在核應激小體形成后，在空間位置上與其更為接近。同時，NFIL3和GPBP1等SEED-UP基因位點處的染色質可及性增強，啟動子區域更容易與被招募至核應激小體處的轉錄因子HSF1和BRD4結合，從而共同促進了這些SEED-UP基因的高效轉錄。值得一提的是，NFIL3作為一種轉錄因子，能夠有效抑制關鍵炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素8（IL-8）和白細胞介素1β（IL-1β）的表達。研究團隊在熱休克和病原體相關分子模式（PAMPs）刺激的人外周血單核細胞（PBMCs）來源的巨噬細胞中觀察到核應激小體的形成，與此同時，NFIL3的表達也顯著增強，使得炎癥因子能夠處于可控的表達水平。如果干擾核應激小體的產生，NFIL3的轉錄會減少，下游炎癥因子的水平則會顯著升高，這一結果進一步證實了細胞核應激小體在調節炎癥反應中所發揮的關鍵作用。膿毒血癥是由感染引發的全身性炎癥反應綜合癥，具有較高的病死率。研究團隊在收集的臨床樣本中發現，膿毒血癥患者體內存在不同程度的SatIII RNA表達以及細胞核應激小體的產生，并且NFIL3的表達量與SatIII RNA的表達量以及核應激小體的活躍度呈現出正相關關系。此外，SatIII RNA表達水平較高的患者，其生存率也更高。這一發現提示，細胞核應激小體的形成過程可能參與抑制膿毒血癥患者中炎癥反應的過度增強；同時也表明SatIII RNA有可能作為膿毒血癥精準治療分型的標志物，為這類炎癥疾病的治療提供了潛在的靶點。此項研究工作綜合運用了超高分辨率生物成像、活細胞成像、多種生化與分子生物學方法以及臨床樣本分析等多種研究手段，發現細胞核內組裝的核應激小體能夠調控急性炎癥反應，揭示了靈長類生命體利用產生核應激小體來應對危機的精妙策略，為膿毒血癥的診療提供了全新的視角與思路。分子細胞卓越中心的博士生劉肖奇、博士后李攀（同時任職于海軍軍醫大學第一附屬醫院，即上海長海醫院）以及中國科學院上海營養與健康研究所/復旦大學生物醫學研究院的博士生高寶青為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員擔任通訊作者。該項工作得到了復旦大學生物醫學研究院/復旦大學附屬兒科醫院楊力研究員和西湖大學于洪濤教授等的大力支持。同時，該項工作獲得了科技部、中國科學院、上海尚思自然科學研究院以及新基石科學基金會的經費支持，并得到了分子細胞卓越中心細胞分析技術平臺、分子生物學技術平臺以及細胞庫/干細胞技術平臺的幫助與支持。 ? 細胞核應激小體?(nSBs)?的從頭組裝參與調控急性炎癥反應文章鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00514-8

中科院上海營養與健康所揭示“線粒體雙相時鐘”衰老新機制 [ 2025-05-28 ]

5月27日，中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究團隊在權威學術期刊《Nature Aging》上發表了一項突破性研究成果，題為“線粒體克隆鑲嵌編碼衰老的雙相分子時鐘”。該研究通過深入解析人體多器官線粒體突變的“衰老圖譜”，創新性地提出了“線粒體雙相時鐘”模型，揭示了線粒體以兩種截然不同的模式編碼器官衰老進程，為理解多器官異步衰老提供了全新的時序視角。線粒體，被普遍認為是遠古細菌與真核細胞共生演化的產物，擁有獨立的基因組，是細胞不可或缺的能量工廠。然而，在生命歷程中，線粒體基因組會持續積累突變，且突變率遠高于細胞核DNA。這些突變與衰老和疾病的發生發展可能存在緊密關聯。李昕團隊借助罕見變異識別技術，對國際公開數據庫中超過萬例的線粒體轉錄組低頻變異數據進行了深度挖掘（數據源自近千名年齡在20至70歲之間的健康個體的47種不同器官組織），首次系統性地繪制出人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累所遵循的“雙相”時鐘規律。研究發現，線粒體突變累積呈現出獨特的“雙相”時鐘特性，在不同器官中遵循不同的計時模式。在皮膚、消化道等需要不斷更新細胞的增殖更新組織中，會加速積累廣譜且有害的線粒體突變。細胞分裂過程中驅動的脫氨基錯誤（如C>T突變）通過克隆擴增，形成“隨機突變擴散”，成為這些器官在衰老過程中出現功能障礙和腫瘤風險的“計時器”。與之形成鮮明對比的是，在心臟、大腦等細胞不再分裂更新的終末分化組織中，線粒體突變主要集中在特定的“熱點”區域。線粒體更替時在DNA聚合酶Pol γ結合位點（D-loop）等區域形成“確定性損傷熱點”，突變密度與器官能量需求相關，記錄了這些器官因長期高負荷運轉導致功能衰退的“磨損”情況?！熬€粒體時鐘”的“雙相”性，恰似硬幣的兩面——增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”，共同勾勒出衰老的全景圖譜。李昕研究員指出：“‘線粒體時鐘’為我們開展衰老研究提供了一個全新的工具，它就像為每個器官配備了專屬時序相位的‘衰老GPS’，能夠同時評估多器官的衰老狀態，也為開發針對特定組織的早期診斷和干預策略奠定了基礎?！? 中國科學院上海營養與健康研究所研究員李昕擔任該論文的通訊作者，博士畢業生王振國為第一作者。此項研究得到了營養與健康所所級科學數據中心馬良宵高級工程師、鄭險峰工程師的大力協助，同時獲得了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金的資助。

葉健團隊揭示硝態氮提高水稻對病毒抗性的分子機制 [ 2025-05-27 ]

在全球氣候變暖態勢不斷加劇的背景下，災害性天氣的出現愈發頻繁。在此形勢下，深入探究由氣候變化、耕作制度調整以及施肥方式改變等因素引發的植物復合脅迫機制，并挖掘出具有優異特性的分子模塊，對于應對未來農業領域可能遭遇的種種挑戰而言，具有至關重要的意義。近日，中國科學院微生物研究所葉健團隊取得了一項重要科研成果，相關研究論文“A nitrate transporter OsNPF6.1 promotes nitric oxide signaling ａnd virus resistance”發表于國際知名期刊《Plant, Cell & Environment》。該研究成功揭示了低硝態氮使用能夠提升水稻對病毒抗性的分子機制，這一發現為指導作物分子設計以及合理施肥提供了全新的科學依據。研究團隊發現，水稻體內構建了一套極為精密的“氮 - 免疫”防御系統，而這一系統的關鍵“組件”便是硝酸鹽轉運蛋白OsNPF6.1。當水稻受到水稻條紋病毒（RSV）的攻擊時，OsNPF6.1的表達量會顯著上調，進而促進水稻對硝態氮的攝取。隨后，它會激活硝酸還原酶基因OsNR2，在OsNR2的催化作用下，生成具有免疫信使功能的一氧化氮（NO），最終觸發抗病毒基因的表達程序，從而幫助水稻抵御病毒的侵害。然而，RSV病毒也并非“等閑之輩”，它進化出了一種“反制武器”——病害特異蛋白（SP）。這種蛋白能夠直接靶向OsNPF6.1，使其功能失效，進而干擾水稻的抗病毒防御機制。不過，研究團隊進一步深入研究后發現，在低硝態氮的環境條件下，OsNPF6.1可能會發生磷酸化修飾，這種修飾會改變其生物構象，從而減弱它與SP之間的相互作用，使得水稻的這一“抗病開關”能夠成功逃脫病毒的干擾（如圖1所示）。這一研究成果為開發“精準施氮”的綠色防控策略提供了潛在的靶點。值得一提的是，葉健團隊前期與南京農業大學萬建民院士團隊合作時，就已發現OsNPF6.1的優異單倍型能夠在低氮條件下顯著提高水稻的產量。而此次的最新研究成果，在此基礎上為破解“抗病 - 高產”這一長期困擾農業領域的矛盾提供了新的思路。通過推廣OsNPF6.1的優異單倍型，并設計出硝態氮緩釋肥料，或許能夠在減少因氮肥濫用而造成的環境污染的同時，實現作物產量與抗性的協同提升。在此項研究中，中國科學院微生物研究所博士生徐爽、博士研究生韋一帆擔任論文的第一作者，微生物所的葉健研究員與方榮祥院士為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重大項目、杰出青年科學基金項目等項目的資助。圖1 NPF6.1-NO信號級聯通路在RSV抗性中的作用模型原文鏈接：http://doi.org/10.1111/pce.15626

李漢杰團隊提出“小膠質細胞譜系”新概念 [ 2025-05-26 ]

? ? ? ? ? ?5月13日，中國科學院深圳先進技術研究院的李漢杰團隊于Cell Press細胞出版社旗下的知名期刊《Trends in Immunology》發表了一篇頗具影響力的論點文章，題為“The Microglial Lineage: Present and Beyond”。該研究基于外周組織中存在具有小膠質細胞特征的免疫細胞這一前沿進展，提出了“小膠質細胞譜系”這一創新性術語，用于統一定義此類細胞以及經典的中樞神經系統（CNS）小膠質細胞。 CNS小膠質細胞的發現歷程小膠質細胞的發現堪稱神經生物學領域的一座重要里程碑（圖1A）。歷經一個世紀的深入研究，科學家們逐漸認識到，小膠質細胞宛如大腦健康的忠誠“守護者”，在大腦的發育、穩態維持、免疫監視以及神經退行性疾病的發生發展過程中，都發揮著舉足輕重的作用。從詞源學角度剖析，“microglia”中的“micro -”源自希臘語，意為“微小”，用以指代胞體較小的膠質細胞。廣義的“膠質細胞”概念（希臘語“glue”即“膠水”）可追溯至19世紀中葉，當時學界認為膠質細胞如同神經系統的“粘合劑”。盡管“星形膠質細胞”一詞在19世紀末就已提出，但直到1919年，Pío del Río - Hortega憑借新型染色技術，才成功將小膠質細胞和少突膠質細胞與星形膠質細胞區分開來，明確界定了具有獨特小胞體特征的小膠質細胞。后續研究還將視網膜中形態和染色特征與之相似的細胞納入同一范疇。盡管Pío del Río - Hortega并未將小膠質細胞嚴格限定于CNS，但由于歷史研究重點和技術限制，學術界長期以來一直認為小膠質細胞僅存在于CNS。外周類小膠質細胞的發現單細胞基因組學的出現，以超乎想象的精度揭示了細胞的多樣性，徹底改變了生物學的傳統研究模式。它能夠在單細胞和轉錄組分辨率下進行跨組織比較，重新定義了人們對細胞亞群的認識，對長期以來認為某些細胞具有嚴格組織特異性的觀念發起了挑戰。此外，單細胞基因組學技術與先進的計算生物學技術、時間分辨率采樣技術相結合，有望揭示人類以及其他不常見物種中不同細胞類型的個體發育軌跡。基于單細胞測序技術，近期在人類及非嚙齒類動物的外周組織中，發現了與CNS小膠質細胞具有相同轉錄組、表觀遺傳特征以及相同卵黃囊起源的免疫細胞（圖1A）。作者團隊及其他研究者通過無偏性分析人類胚胎發育不同階段的多個器官/組織單細胞轉錄組數據發現，在胎兒的皮膚、睪丸、心臟以及外周神經系統（PNS）中，存在一類免疫細胞群，它們具有小膠質細胞的轉錄組特征，如表達P2RY12、SALL1、TMEM119，而不表達MRC1、DAB2、LYVE1。流式細胞術及免疫組化進一步證實，這些細胞呈現CD45lowMRC1 - P2RY12 + 的特征，與CNS小膠質細胞高度相似，并非其他組織定居巨噬細胞。在穩態條件下，它們呈現出典型的分支狀形態，胞體延伸出樹突狀結構。時序性單細胞轉錄組聯合原位免疫熒光染色結果顯示，這些外周類小膠質細胞與其CNS對應物同步出現于神經管發育階段，且可能起源于卵黃囊巨噬細胞祖細胞。表觀遺傳分析進一步表明，PNS類小膠質細胞與CNS小膠質細胞具有相同特征。綜合來看，這些外周類小膠質細胞與CNS小膠質細胞共享轉錄組、蛋白標記、形態、表觀遺傳及胚胎起源（圖1A）。小膠質細胞譜系：定義與意義盡管Pío del Río - Hortega的早期研究聚焦于CNS，但其染色技術主要針對神經組織，限制了對外周區域的探索。后續嚙齒類動物研究（小鼠和大鼠）進一步強化了“小膠質細胞僅存于CNS”的觀點。然而，近期單細胞基因組學研究在人類及非嚙齒類外周組織中發現了與小膠質細胞具有相同分子特征及卵黃囊起源的細胞（Table 1）。這些發現挑戰了傳統認知，表明小膠質細胞譜系是一類分布廣泛且具有器官特異性功能的獨特免疫譜系（圖1B）。文章提出使用“小膠質細胞譜系”統一指代CNS小膠質細胞及其外周同類細胞。該術語強調此類細胞共享小膠質分子表型與胚胎起源，代表一類廣泛分布的定居免疫細胞（圖1B）。這一命名方案符合現代細胞分類學原則，可避免術語混淆，并促進跨器官比較研究：符合現代細胞分類學：傳統分類依賴有限標記物和形態特征，而單細胞技術可基于分子與發育特征進行無偏分類，將組織定居巨噬細胞亞群納入“小膠質細胞譜系”，體現了以發育關系和分子狀態為核心的分類原則。避免術語混淆：“類小膠質細胞”一詞常被誤用，而通過多組學分析和跨組織比較鑒定的外周小膠質細胞譜系，在分子與發育層面與CNS小膠質細胞同源，將其歸入“小膠質細胞譜系”可明確其生物學獨特性，建議將PNS類小膠質細胞命名為“PNS小膠質細胞”。促進跨器官比較：統一命名有助于揭示該譜系在不同組織中的保守與特化功能。外周小膠質細胞譜系的功能意義外周小膠質細胞譜系在不同組織（包括胎兒皮膚、睪丸、心臟和周圍神經系統）中展現出顯著的空間分布多樣性（圖1B）。它們代表著一個多樣化的駐留巨噬細胞群，這些巨噬細胞源于胚胎但適應不同組織微環境。在胎兒皮膚中，它們分布于表皮，促進神經嵴細胞分化為黑素細胞前體；在睪丸中，它們在發育和成年期聚集于輸出管和附睪管周圍；在心臟中，它們在發育過程中主要定位于主動脈壁；在感覺神經節和交感神經節內，PNS小膠質細胞與神經元胞體形成直接物理界面，對神經元成熟至關重要，其缺失會損害神經元的興奮性和軀體感覺。這些多樣化的組織分布和功能凸顯了小膠質細胞譜系細胞對其微環境的適應性及其在組織發育和體內平衡中的關鍵作用（圖1B）。未來研究展望為全面了解小膠質細胞譜系，在未探索的組織、發育階段和物種中鑒定新的亞群至關重要?？缥锓N比較研究不可或缺，因為小鼠和大鼠中缺乏關鍵亞群。通過對不同物種不同組織中小膠質細胞的存在進行系統發育分析，可更好地理解小膠質細胞譜系的進化保守性和分化性，揭示進化和發育壓力如何塑造小膠質細胞譜系在不同生態位中的可塑性。進一步闡明組織微環境如何塑造其表型和功能，將有助于闡明它們對不同組織體內平衡的貢獻。由于CNS小膠質細胞參與不同病理狀況，探索外周小膠質細胞譜系在男性不育、心血管疾病和周圍神經病變等疾病中的作用值得關注。填補這些研究空白將加強小膠質細胞譜系的進化多樣性、組織共同和特異適應性及其與人類疾病相關性的理解。本文提出的“小膠質細胞譜系”術語，旨在整合CNS與外周組織中具有相同小膠質細胞分子特征及發育起源的免疫細胞。這一分類方案旨在減少術語混淆、促進跨學科研究，并強調其進化連續性。不過，該術語的最終適用性，還需經科學界廣泛討論與共識確認。該研究得到了國家自然科學基金、深圳市醫學研究專項資金、國家科技部重點研發計劃、深圳市科技計劃以及深圳合成生物學創新研究院科研計劃等多個項目的支持。 ? ? ? 文章上線截圖 ? ? ? 圖1.?小膠質細胞譜系是指包含小膠質細胞轉錄組和相同發育的免疫細胞。(A) 時間軸展示了小膠質細胞譜系的發現歷史。(B) 示意圖展示了小膠質細胞譜系在人類中的發育起源、組織分布和功能。 ? ? ?

藥物成癮機制新突破：社會體驗重塑大腦“防線” [ 2025-05-24 ]

? ? ? ?藥物成癮，這一全球性的健康難題，始終困擾著無數人。為何有人面對毒品時極易深陷其中無法自拔，而有人卻能在關鍵時刻“懸崖勒馬”，成功擺脫成癮的魔掌？這一直是科學界致力于解答的謎題。北京時間5月12日17時，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所朱英杰研究員團隊的研究成果，在國際權威期刊《自然—神經科學》上重磅發布。該團隊在小鼠實驗中有了驚人發現：小鼠大腦內存在兩條關鍵的多巴胺神經環路，它們如同精密的調控器，左右著毒品成癮的發生與發展。更為關鍵的是，在社會競爭中獲得勝利體驗，竟能重塑這兩條神經通路，進而降低小鼠的毒品成癮行為。這一發現為成癮易感性的社會因素研究提供了全新的機制解釋和理論模型，也為成癮的干預治療開辟了新的路徑。在這項研究中，深圳先進院的朱英杰研究員擔任論文通訊作者，助理研究員鄧瀟斐、副研究員徐薇和助理研究員柳昱彤為共同第一作者，深圳先進院則是該研究的第一單位。探尋成癮相關的“油門 - 剎車”通路聯合國毒品和犯罪問題辦公室發布的報告顯示，全球毒品使用人數呈持續上升趨勢。2021年，全球使用毒品的人數超過2.96億，與10年前相比，增幅高達23%。藥物成癮是一個復雜的難題，受到生物、心理和社會等多方面因素的綜合影響，不同個體在成癮易感性上存在顯著差異。此前，人類和其他靈長類動物的研究就已表明，社會等級是影響成癮易感性的重要因素之一，多巴胺系統可能在其中扮演著關鍵角色，但具體的神經機制一直是個未解之謎。為了揭開這一謎團，研究人員開展了精心設計的實驗。他們將兩只體型相近的雄性小鼠配對飼養，并采用“鉆管實驗”來確定小鼠之間的社會等級。實驗過程簡單而直觀：把兩只小鼠頭對頭放入一根細管中，能夠成功將對方推出管子的小鼠被判定為“高等級小鼠”，而被推出管子的小鼠則為“低等級小鼠”。隨后，研究人員讓這些小鼠參與甲基苯丙胺（冰毒）自身給藥實驗，以測試它們的成癮行為。實驗結果顯示，“低等級小鼠”很快就學會了甲基苯丙胺自身給藥行為，而“高等級小鼠”則很少主動攝入甲基苯丙胺。這一現象背后的神經機制究竟是什么呢？研究人員運用多種先進的神經科學技術展開深入研究，最終發現小鼠大腦中兩條重要的多巴胺能神經環路——“中腦 - 皮質”和“中腦 - 邊緣”通路起到了關鍵作用。多巴胺被譽為“快樂遞質”，它的釋放與獎賞、動機緊密相連。連接中腦到伏隔核的“中腦 - 邊緣”多巴胺通路，就像汽車的“油門”，不斷驅動著對獎賞的強烈渴求；而連接中腦與前額葉皮質的“中腦 - 皮質”多巴胺通路，則如同“剎車”，負責增強對厭惡刺激的敏銳覺察。研究人員觀察到，在“高等級小鼠”的前額葉皮質，甲基苯丙胺釋放了更多的多巴胺；而在伏隔核，“低等級小鼠”的多巴胺釋放量則更高。論文通訊作者朱英杰用通俗易懂的語言解釋道：“在‘低等級小鼠’中，中腦 - 邊緣通路功能強大，而中腦 - 皮質通路功能相對較弱，這就好比強勁的‘油門’搭配松散的‘剎車’，使得小鼠更容易對毒品產生強烈的渴求；相反，‘高等級小鼠’則呈現出輕踩‘油門’、用力‘剎車’的狀態，從而增強了自身對毒品的抵抗力?！? “勝利體驗”重塑大腦成癮防線既然已經發現了這兩條關鍵的多巴胺通路，那么調控它們是否能夠影響不同社會等級小鼠在覓藥行為上的差異呢？為了驗證這一假設，研究人員借助藥理學和光遺傳學手段，對這兩條多巴胺環路進行了干預。研究結果令人振奮：降低“低等級小鼠”大腦中伏隔核區的多巴胺相關蛋白表達水平，能夠顯著減少其對甲基苯丙胺的攝入；而損毀“高等級小鼠”大腦中前額葉皮質的多巴胺纖維，則會增加其對甲基苯丙胺的攝入。更為重要的是，通過光遺傳激活中腦皮質多巴胺通路，不僅提高了小鼠在鉆管實驗社交競爭中獲得勝利的可能性，還顯著抑制了它們后續的甲基苯丙胺自身給藥行為。朱英杰還分享了一個有趣的實驗細節：“在鉆管實驗中，我們讓‘低等級小鼠’無法后退，只能逼迫‘高等級小鼠’退讓。每天重復實驗5次，幾天之后，‘高等級小鼠’放棄了掙扎，很快就主動退讓了，而‘低等級小鼠’則信心滿滿地獲勝了。” 經過兩周這樣的行為學訓練后，原本的“低等級小鼠”在體驗了勝利經歷后，覓藥行為大幅下降；而原本的“高等級小鼠”在體驗了失敗經歷后，則傾向于形成高覓藥行為。在這個過程中，還伴隨著“中腦 - 皮質”和“中腦 - 邊緣”兩條多巴胺系統的重塑。這些結果有力地提示，社會競爭中獲得勝利的體驗或許能夠通過重塑多巴胺系統，來抑制甲基苯丙胺的覓藥行為。目前，傳統的藥物成癮或毒品成癮抑制手段主要包括藥物治療、物理治療、心理治療以及社會行為約束等。而這項研究為藥物成癮易感性的神經機制和社會因素研究提供了全新的理論框架，同時也為成癮治療的新手段和干預策略提供了重要參考。朱英杰表示：“例如，我們可以通過增強個體的社會成就感，或者模擬成功體驗，從神經機制層面‘加固剎車、削弱油門’，從而降低成癮風險。此外，該研究還為未來開發非侵入性刺激療法干預成癮提供了堅實的科學依據。” ? 文章上線截圖 ? 圖1：社會等級通過影響“中腦-皮質”和“中腦-邊緣”多巴胺通路，調控甲基苯丙胺成癮行為；勝利經歷能夠重塑這兩條通路并抑制覓藥行為 ? 圖2：朱英杰團隊（論文共同第一作者：左一柳昱彤、左四鄧瀟斐、右三徐薇）

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