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? ? ? ?5月14日，一則重磅消息傳來：中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)工所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心（以下簡(jiǎn)稱“轉(zhuǎn)化中心”）的秦嶺、賴毓霄團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)15年潛心研發(fā)的“含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料”，在與深圳先進(jìn)院孵化企業(yè)深圳中科精誠(chéng)醫(yī)學(xué)科技有限公司的聯(lián)合推動(dòng)下，成功通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新醫(yī)療器械第三類植入器械注冊(cè)審批，正式獲批上市。這一創(chuàng)新成果猶如一顆璀璨的明珠，填補(bǔ)了行業(yè)空白，為骨缺損修復(fù)領(lǐng)域貢獻(xiàn)了具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“深港方案”。這一成果的取得，得益于“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”協(xié)同創(chuàng)新模式的強(qiáng)大支撐。轉(zhuǎn)化中心巧妙地融合了醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)以及工程學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，借助低溫3D打印技術(shù)，成功攻克了3D打印骨科器械的多項(xiàng)技術(shù)難題，實(shí)現(xiàn)了含鎂骨修復(fù)材料的精準(zhǔn)成型，并賦予其獨(dú)特的仿生結(jié)構(gòu)和恰到好處的強(qiáng)度。鎂金屬的加入，為該材料賦予了卓越的性能。它不僅使材料的力學(xué)強(qiáng)度與人體松質(zhì)骨相近，在手術(shù)操作中能夠穩(wěn)穩(wěn)承受沖擊力，避免出現(xiàn)崩解或碎屑問題，還能在成骨早期提供穩(wěn)定的力學(xué)支撐。更值得一提的是，該材料在6至9個(gè)月內(nèi)可完全降解并被人體充分吸收，徹底消除了因材料殘留引發(fā)的體內(nèi)異物反應(yīng)。在降解過程中釋放的鎂離子，還能積極參與新骨的形成和正常的生理代謝過程，大大加速了骨缺損的修復(fù)速度。然而，原創(chuàng)成果從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，絕非一蹴而就，而是要經(jīng)歷漫長(zhǎng)且嚴(yán)苛的驗(yàn)證之旅。2010年，深圳先進(jìn)院在與香港中文大學(xué)緊密合作的基礎(chǔ)上，成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心，從此開啟了骨科植入性功能材料的深入研究征程。2013年，深圳先進(jìn)院孵化企業(yè)深圳中科精誠(chéng)醫(yī)學(xué)科技有限公司應(yīng)運(yùn)而生，圍繞“含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料”積極開展轉(zhuǎn)化工作。此后，團(tuán)隊(duì)有條不紊地完成了產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、注冊(cè)檢驗(yàn)、臨床前生物安全性評(píng)價(jià)、動(dòng)物試驗(yàn)以及多中心臨床試驗(yàn)等一系列關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在臨床研究階段，聯(lián)合研發(fā)團(tuán)隊(duì)攜手北京積水潭醫(yī)院、上海市第六人民醫(yī)院等八家國(guó)內(nèi)大型研究型醫(yī)院，對(duì)176例骨缺損患者開展了多中心臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果令人振奮：24周植骨融合率高達(dá)98%以上，且未出現(xiàn)任何排異反應(yīng)，充分彰顯了“含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料”卓越的生物相容性。此外，該材料在術(shù)中可進(jìn)行剪切塑形，能夠完美適配復(fù)雜骨缺損形態(tài)，為手術(shù)操作帶來了極大的便利。長(zhǎng)期以來，骨缺損修復(fù)一直是醫(yī)生和患者面臨的棘手難題。傳統(tǒng)的自體骨移植雖被視為骨缺損修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在供區(qū)損傷、來源有限等諸多局限；而傳統(tǒng)的人工骨材料往往難以同時(shí)滿足力學(xué)支撐、降解適配、骨誘導(dǎo)再生等多重要求。鎂憑借其優(yōu)異的材料特性和生物活性，被譽(yù)為“革命性醫(yī)用金屬”，是理想的骨科修復(fù)材料，吸引了國(guó)內(nèi)外眾多科研團(tuán)隊(duì)和企業(yè)的密切關(guān)注。但截至目前，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的公開數(shù)據(jù)，尚未有鎂相關(guān)的骨修復(fù)材料作為醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床。深圳先進(jìn)院醫(yī)工所副所長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化中心執(zhí)行主任賴毓霄研究員介紹道：“‘含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料’為骨缺損修復(fù)提供了一種安全且高效的解決方案。臨床試驗(yàn)表明，它成功克服了傳統(tǒng)骨修復(fù)材料的諸多局限，顯著提高了骨修復(fù)的成功率，有效減輕了患者的痛苦和并發(fā)癥，對(duì)促進(jìn)患者康復(fù)、改善生活質(zhì)量起到了至關(guān)重要的作用。” 對(duì)于未來的發(fā)展，歐洲科學(xué)院外籍院士、美國(guó)醫(yī)學(xué)與生物工程院院士、轉(zhuǎn)化中心主任、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院秦嶺教授滿懷信心地表示：“未來，研究團(tuán)隊(duì)將積極拓展‘含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料’的臨床適應(yīng)癥，不斷提升骨修復(fù)的精度和效率，持續(xù)攻克復(fù)雜骨缺損和疑難骨病治療難題，為創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨壞死等骨科疾病的治療和康復(fù)提供新技術(shù)、新策略。” ? ? ? ? 獲批上市截圖 ? ? ? ? 含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料 ? ? ? ? 含鎂可降解高分子骨修復(fù)材料聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)

新月柄桿菌（Caulobacter crescentus）憑借其獨(dú)特的不對(duì)稱分裂特性，在細(xì)胞分化、極性分裂以及細(xì)胞周期相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制的研究領(lǐng)域占據(jù)重要地位，被視為研究單細(xì)胞向多細(xì)胞生命演變的理想模式微生物。然而，新月柄桿菌的遺傳操作面臨諸多挑戰(zhàn)，如操作過程繁瑣、耗時(shí)費(fèi)力且效率低下，這極大地限制了對(duì)其深入研究的潛力。近期，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的趙國(guó)屏院士與趙維研究員團(tuán)隊(duì)攜手上海交通大學(xué)，在《Nucleic Acids Research》期刊上發(fā)表了一篇題為“A CRISPR/SpCas9M-reporting system for efficient and rapid genome editing in Caulobacter crescentus”的方法學(xué)論文。針對(duì)新月柄桿菌遺傳操作的難題，該團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一套基于CRISPR/SpCas9M的基因編輯報(bào)告系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)該菌株高效、快速且無痕的基因編輯。這一成果不僅為新月柄桿菌的遺傳操作提供了強(qiáng)大的工具支持，還為其他難以進(jìn)行遺傳操作的非模式菌株提供了新的技術(shù)思路和方法學(xué)參考。系統(tǒng)設(shè)計(jì)：CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng) 研究團(tuán)隊(duì)最初構(gòu)建了一個(gè)基于同源重組（HR）的CRISPR/Cas系統(tǒng)，將源自化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的SpCas9、sgRNA以及同源臂（H-arms）克隆至攜帶pBBR1復(fù)制子的復(fù)制型質(zhì)粒pBXMCS2中。為了實(shí)現(xiàn)無痕編輯，同源臂之間未設(shè)計(jì)抗生素抗性基因。然而，將編輯質(zhì)粒電轉(zhuǎn)化至新月柄桿菌后，幾乎未獲得菌落，且存活菌株的靶位點(diǎn)均未發(fā)生預(yù)期編輯。這表明CRISPR/SpCas9的切割具有致死性，而新月柄桿菌細(xì)胞內(nèi)的同源重組效率又相對(duì)較低。為解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)編輯質(zhì)粒進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，并圍繞三個(gè)關(guān)鍵方向進(jìn)行了優(yōu)化： Cas蛋白篩選與優(yōu)化：研究人員篩選了來自不同物種的Cas蛋白，包括化膿性鏈球菌Cas9（SpCas9）、新兇手弗朗西斯菌Cas12a（FnCas12a）、嗜熱鏈球菌CRISPR1-Cas9（Sth1Cas9）和嗜熱鏈球菌CRISPR3-Cas9（Sth3Cas9），以評(píng)估它們?cè)谛略卤鷹U菌中的編輯效率。結(jié)果顯示，這些Cas蛋白均未檢測(cè)到編輯克隆。然而，當(dāng)根據(jù)新月柄桿菌的密碼子偏好性優(yōu)化SpCas9編碼序列（命名為SpCas9M）后，基因編輯效率提升至約15%。調(diào)控SpCas9M表達(dá)水平：研究人員測(cè)試了兩種誘導(dǎo)型啟動(dòng)子——香草酸誘導(dǎo)型啟動(dòng)子（Pvan）和木糖誘導(dǎo)型啟動(dòng)子（Pxyl），以檢測(cè)不同誘導(dǎo)劑濃度下的基因編輯效率。結(jié)果表明，相對(duì)較低的SpCas9M表達(dá)水平更有利于新月柄桿菌的基因組編輯，編輯效率最高可達(dá)約40%。引入報(bào)告系統(tǒng)：通過分析未發(fā)生基因組編輯的克隆中的編輯質(zhì)粒，研究人員發(fā)現(xiàn)這些克隆的SpCas9M編碼序列均存在缺失，這證實(shí)了CRISPR/SpCas9系統(tǒng)的致死性，并表明新月柄桿菌中存在著強(qiáng)烈的選擇性壓力。基于此，研究人員提出假設(shè)：通過預(yù)先識(shí)別并排除SpCas9M突變體，可有效提升基因編輯效率。為此，他們?cè)赟pCas9M的C端融合了超折疊綠色熒光蛋白（sfGFP）作為報(bào)告系統(tǒng)，通過熒光信號(hào)指示，在菌落PCR前篩選并排除SpCas9M異常表達(dá)的克隆。最終，總體編輯效率提升至約80%，該系統(tǒng)被命名為CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)。應(yīng)用1：基因的單敲除、雙敲除和敲入在新月柄桿菌中，不對(duì)稱細(xì)胞分裂由一對(duì)激酶（DivJ）和磷酸酶（PleC）協(xié)同調(diào)控。DivJ與PleC在細(xì)胞兩極的差異性定位形成磷酸化梯度，進(jìn)而調(diào)控子代細(xì)胞的命運(yùn)決定。值得注意的是，DivJ和PleC的極性定位并非主動(dòng)過程，而是通過不同腳手架蛋白介導(dǎo)的招募機(jī)制實(shí)現(xiàn)。已有研究表明，位于細(xì)胞舊極的DivJ由PopZ-SpmX腳手架蛋白復(fù)合體招募，而位于細(xì)胞新極的PleC則通過腳手架蛋白PodJ實(shí)現(xiàn)定位。為在遺傳學(xué)層面驗(yàn)證上述蛋白互作關(guān)系，研究人員利用CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)對(duì)新月柄桿菌中的spmX和podJ基因分別進(jìn)行了敲除。隨后，他們將mCherry熒光標(biāo)記的DivJ和PleC蛋白分別轉(zhuǎn)化至上述敲除菌株中，并利用倒置熒光顯微鏡觀察其定位情況。結(jié)果顯示：在野生型菌株中，DivJ-mCherry特異性富集于細(xì)胞舊極，而PleC-mCherry則特異性定位于細(xì)胞新極；然而，當(dāng)spmX基因被敲除后，DivJ-mCherry喪失極性定位能力；類似地，敲除podJ基因后，PleC-mCherry在細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)彌散性分布。這表明腳手架蛋白SpmX和PodJ通過直接相互作用維持DivJ/PleC的極性定位。研究人員還構(gòu)建了podJ和spmX基因的雙突變菌株（ΔpodJ-ΔspmX），發(fā)現(xiàn)其中DivJ-mCherry與PleC-mCherry均呈現(xiàn)彌散分布。值得注意的是，敲除podJ不影響DivJ-mCherry的定位，敲除spmX也不影響PleC-mCherry的定位，這表明腳手架蛋白與信號(hào)蛋白間存在正交調(diào)控關(guān)系。此外，研究人員還利用CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)測(cè)試了新月柄桿菌中無標(biāo)記基因插入的可行性。他們選擇中性插入位點(diǎn)（Neutral Insertion Site, NIS）以避免基因極性效應(yīng)，并通過targetFinder鑒定出一組潛在的中性插入位點(diǎn)，選取評(píng)分最高的NIS位點(diǎn)進(jìn)行基因敲入實(shí)驗(yàn)。當(dāng)將Pcat-mcherry敲入到中性位點(diǎn)后，倒置熒光顯微鏡下可觀察到菌株內(nèi)的mCherry紅色熒光信號(hào)，證實(shí)基因被正確插入且有效轉(zhuǎn)錄翻譯。此外，敲入菌株的生長(zhǎng)及形態(tài)學(xué)均未發(fā)生明顯改變，表明這些插入位點(diǎn)不會(huì)對(duì)新月柄桿菌的適應(yīng)性造成顯著影響。應(yīng)用2：在中華根瘤菌和農(nóng)桿菌中應(yīng)用CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng) 作為新月柄桿菌的近緣物種，中華根瘤菌（S. meliloti）與農(nóng)桿菌（A. fabrum）在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生物技術(shù)中均具有重要價(jià)值。其中，苜蓿中華根瘤菌近年來還被用作天然產(chǎn)物發(fā)酵的細(xì)胞工廠。然而，由于缺乏有效的細(xì)胞同源重組活性，這兩種細(xì)菌均面臨高效基因編輯的難題。盡管近來已分別開發(fā)出基于CRISPR的堿基編輯器與轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的基因組編輯工具，但對(duì)于經(jīng)典的基因敲除與插入仍是該領(lǐng)域面臨的重要技術(shù)挑戰(zhàn)。為此，研究人員測(cè)試了CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)在農(nóng)桿菌與中華根瘤菌中的編輯能力。他們選擇編碼胸苷激酶的tdk基因作為靶標(biāo)，該酶通過將5-氟-2′-脫氧尿苷（5-FUdR）磷酸化為毒性類似物氟-dUMP（F-dUMP），使細(xì)胞對(duì)5-FUdR敏感。為驗(yàn)證編輯菌株表型，研究人員在含200 μg/ml 5-FUdR的PYE平板上進(jìn)行生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：Δtdk菌株可在含5-FUdR的平板上存活，而野生型中華根瘤菌與農(nóng)桿菌則無法生長(zhǎng)。綜上所述，本研究開發(fā)的CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)相較于現(xiàn)有工具展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。其成功應(yīng)用于中華根瘤菌與農(nóng)桿菌等農(nóng)業(yè)重要微生物的基因組編輯，表明該系統(tǒng)可進(jìn)一步擴(kuò)展至微生物組研究或生物制造領(lǐng)域相關(guān)的其他遺傳操作困難物種。此外，該系統(tǒng)支持快速、迭代的遺傳操作，為基因功能研究與合成通路構(gòu)建提供了理想工具。未來，對(duì)CRISPR逃逸機(jī)制的深入解析將指導(dǎo)設(shè)計(jì)更為穩(wěn)健的CRISPR/Cas工具。CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)的建立不僅彰顯了可靠基因組編輯平臺(tái)的重要性，更為微生物遺傳學(xué)、合成生物學(xué)及其他生物技術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。本研究由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員趙維、上海交通大學(xué)教授艾連中擔(dān)任共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院助理研究員孫敬賢、研究助理余昕為共同第一作者。研究得到了中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員戴磊和山東大學(xué)教授王海龍的大力支持，并獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院科研計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的資助。文章上線截圖 ? 圖1. CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)的作用原理 ? 圖2. CRISPR/SpCas9M-報(bào)告系統(tǒng)的搭建過程 ? 圖3. DivJ-mCherry和PleC-mCherry分別在單敲除突變體ΔpodJ和ΔspmX中的分布 ? 圖4. DivJ-mCherry和PleC-mCherry在雙敲除突變體ΔpodJ-ΔspmX中的分布 ? 圖5. 在NIS位點(diǎn)敲入Pcat-mcherry后的表型鑒定 ? ? 圖6.?tdk敲除突變體的鑒定

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